‌最近，柏林自由大学的Peter Seeberger[[1]]团队在JACS发表文章表示其正在研究可以处理多糖的自动合成仪（图1）。在短短八天之内就人工合成出了最长的合成碳水化合物，以线性链串成100个单糖单元组成的多甘露糖苷。该团队在此次合成的203个步骤中的201个步骤中使用了自动合成器。100个单糖所组成的糖链打破了先前保持的纪录，而此前叶新山教授团队在2017年通过原创糖基供体预活化液相合成策略全合成的92个单糖单元组成的阿拉伯半乳聚糖分子，将多糖合成技术推向一个新的高度。本文主要对不同来源的多糖合成所涉及的代表性合成工作及糖类药物的治疗作用进行梳理。

糖类化合物(Carbohydrates)是自然界中分布最为广泛的一类生物分子,是生命科学中除核酸、蛋白质之外具有重要生物学意义的第三类生物大分子，是四大生命基本物质之一。从结构上讲，一方面，单糖的多羟基醛结构骨架决定了糖苷键可以有多种连接方式和空间构型，也就奠定了糖类分子结构多样性的基础；另一方面，糖链的生物合成途径既不具有像核酸合成途径中碱基配对规律那样的规矩可循，也尚未发现有像蛋白质合成途径中翻译密码子那样的指令可依，这更加决定了糖类分子结构的高度复杂性，从而带来其功能的多样性。长期以来，人们对于糖类化合物的认识是生物体的结构物质(如纤维素)和能量物质(如淀粉和糖原)。20世纪80年代研究发现，不仅糖与蛋白质结合形成的糖蛋白具有重要的生物学功能，而且糖与蛋白质受体结合也能引起生物学反应，这激发了人们探求糖生物学作用的极大兴趣。随之而来的大量研究表明，天然存在的糖类化合物以单糖、寡糖、多糖及其糖缀合物等多种形式广泛存在于生物体内，它们发挥着重要的生物学功能。糖类物质不仅直接参与几乎所有重要的生命活动（免疫应答、细胞信号转导、细胞分裂和分化、炎症反应、精卵识别和肿瘤转移等），更以缀合物的方式结合体内超过50%的蛋白质，而糖链或糖残基正是许多糖蛋白得以更好发挥生物功能的关键所在[[2]][[3]]。

一、多糖的化学合成[[4]]

多糖是一类结构复杂的生物大分子，广泛分布于动物、植物、微生物等生物体中，参与众多重要的生命过程。然而，多糖研究一直受限于难以获得足量结构均一的多糖物质，这使得多糖的结构和功能研究及其相关的应用研究进展缓慢。近几十年来，随着糖合成技术的进步，糖的化学合成效率不断提高，人们开始关注复杂多糖的化学合成，并取得了一些进展。

1动物来源多糖的化学合成

1993年，Ogawa小组[[5]]报道了一例来源于兔红细胞膜的复杂多糖1的化学合成，该分子由25个单糖单元组成，是一种含有多个N-乙酰乳糖胺的五天线型多糖(图2)。汇聚式合成策略的使用，使得线性步骤大为缩短。但在糖模块的线性合成过程中，多次涉及到临时保护基的脱除以及将端基PMP保护基调整为离去基F，因而总的步骤仍然较长，这在一定程度上降低了整体合成效率。

图2  Ogawa小组化学合成兔红细胞膜多糖1

最近，Gardiner小组[[6]]报道了他们在多糖化学合成中的最新进展。他们以四糖为基本模块，使用从还原端到非还原端的线性合成策略，合成了一系列长度从16-mer到40-mer的肝素类多糖(图3)。

图3 Gardiner小组化学合成肝素类多糖工作

需要说明的是，在该工作中，研究者只对最长为二十糖的聚糖链15进行了脱保护和官能团化，得到N-硫酸化和部分O-硫酸化的二十糖16。即便如此，聚糖16也已经是人工合成的结构均一的最长肝素类多糖(图4)。

图4 对全保护多糖21进行脱保护和硫酸化制备肝素类多糖16

2植物来源多糖的化学合成

2005年，Kong小组[[7]]报道了一例植物来源多糖17的化学合成工作(图5)。该多糖属于阿拉伯半乳聚糖，研究者设计合成了多个单糖砌块21，22，23，24和25，从单糖砌块出发，经多步反应合成了三个四糖片段18、19和20；再以这些四糖为模块，从还原端向非还原端延长糖链；最后再进行整体脱保护操作得到目标二十糖17。

图5 Kong小组化学合成植物来源多糖17的工作

3细菌来源多糖的化学合成

细菌细胞壁往往由丰富的多糖结构组成，这些多糖往往与细菌的存活力和致病力有关，其生物合成酶往往是一些抗生素的作用靶标。另外，一些抗原性多糖(或其蛋白缀合物)能刺激机体产生保护性抗体，常常被开发成预防性疫苗。因此，细菌来源的多糖吸引了很多糖化学家的合成兴趣。

Pozsgay小组[[8]]早在20世纪末就致力于痢疾志贺氏菌糖疫苗的研究，他们于1998年报道了痢疾志贺氏菌内毒素O-抗原四糖重复序列的一个四聚体26的合成(图6)[[9]]。

图6  Pozsgay小组化学合成痢疾志贺氏菌O-抗原多糖26

在另一研究中，Pozsgay等[[10]]采用类似的“模块化”策略继续延长糖链，完成了一个二十四糖29的合成(图7)。